История гепатитов, желтуха - болезнь древняя
История гепатитов уходит глубоко в древность. Учение о вирусных гепатитах, зародившееся более 100 лет назад, развивалось в постоянной борьбе взглядов на причину и природу болезни. О существовании желтух и их массовом распространении было хорошо известно в древности и в средние века. Еще в V в. до н. э. Гиппократ писал о заразной форме желтухи. В середине первого тысячелетия нашей эры в письме папы римского Захарии рекомендовалось изолировать больных желтухой. В XVII—XIX вв. во время войн эпидемии желтух наблюдались во многих странах Европы и Америки. Они охватывали большие контингента войск и сопровождались высокой летальностью.
Желтуху в то время называли «солдатской» болезнью, или «военной» желтухой. Эпидемический характер желтухи был подмечен уже в то время, однако недостаточный уровень знаний не позволил даже приблизиться к расшифровке природы этого заболевания. Первые представления о природе и патогенезе эпидемических желтух возникли в XIX в. и, развиваясь на протяжении столетия, сложились в цельную научную теорию в конце 30-х гг. XX в., когда было установлено, что эпидемические желтухи представляют собой самостоятельную инфекционную болезнь, в центре патологии которой находится воспаление печени — острый гепатит. В XIX в. существовало три теории патогенеза эпидемических желтух — гуморальная, холедохогенная и гепатогенная. Согласно одной теории (гуморальной, или дискразической), убежденным сторонником которой был известный австрийский патологоанатом Rokitansky (1846), желтухе приписывались гематогенное происхождение и связь с дискразией. Как и в патологии вообще, так и применительно к желтухе этот термин имел неопределенное значение: в него вкладывали разное содержание, чаще понимая под ним повышенный распад крови.
Согласно второй теории, желтухе приписывалось холедохогенное механическое происхождение — связь с воспалением желчных путей, их отеком, закупоркой, затрудняющими отток желчи. Впервые эту, до сего времени не лишенную интереса точку зрения высказал французский клиницист Broussai s (1829), связывавший появление желтухи с распространением воспалительного процесса с двенадцатиперстной кишки на желчные пути. Основным апологетом этой теории был крупнейший немецкий патологоанатом Virchow, который в 1849 г., отвергнув гематогенную, дискразическую концепцию, создал представление о механической природе желтухи — он связал ее с катаром общего желчного протока.
Virchow основывал свои представления на патологоанатомических находках (отек дистальной части общего желчного протока, его обтурация слизистой пробкой, расширение проксимальной части протока), хотя известно, что основой выдвинутой им теории послужило одно-единственное наблюдение, никем не подтвержденное в последующем. Однако авторитет Virchow был настолько велик, что потребовалось более 50 лет, прежде чем удалось опровергнуть этот ошибочный взгляд. ХотяVirchow не располагал никакими доказательствами правильности своей концепции, он счел возможным распространить ее на желтуху при сепсисе, пневмонии и даже отравлении гепатотропными ядами. Возникает вопрос, как мог Virchow впасть в заблуждение и находиться в плену столь шаткой и не подкрепленной фактами теории.
Отвечая на этот вопрос, Jl. А. Мясников (1956) предположил, что самому автору и его последователям импонировали подкупающая простота объяснения механизма желтухи и аналогия с заведомо механическими желтухами, наступающими при закупорке общего желчного протока камнем. Представления Virchow о механической природе желтухи, которую он назвал катаральной (название болезни, надолго утвердившееся в литературе), поддержали английские клиницисты (например, Graves, 1864), полагавшие, что в основе катаральной желтухи лежит гастродуоденит, а также немецкие клиницисты, и в частности Leyden (1866), считавший, что воспаление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки распространяется на желчные пути.
Болезнь Боткина
Наконец, сторонники третьей теории патогенеза эпидемических желтух полагали, что причиной заболевания является поражение печени — гепатит. Так, в 1839 г. англичанин Stokes высказал мысль, что болезнь связана с желудочно-кишечным катаром, причем печень симпатическим путем вовлекается в патологический процесс. Мысли о печеночной природе желтухи можно найти в трудах К. К. Зейдлица, H. Е. Флорентинского, А. И. Игнатовского, H. H. Кирикова и других русских клиницистов (см. Тареев Е. M., 1956). Однако первым в мировой науке, противопоставившим взглядам Virchow научно обоснованную концепцию, объединившую в себе верный взгляд на природу желтухи и на этиологию болезни, был выдающийся русский клиницист С. П. Боткин. В своей классической лекции в 1888 г. он сформулировал принципиально новые положения, охватывающие почти все стороны учения о вирусном гепатите.
Он утверждал, что при катаральной желтухе в центре ставили под сомнение нозологическую самостоятельность болезни. Вирусная природа болезни Боткина была открыта случайно в результате клинико-эпидемиологических наблюдений. Первые исследования такого типа проведены Findlay, McCallum (1937) в США и П. С. Сергиевым, Ε. М. Тареевым, A. А. Гонтаевой с соавт. (1940) в СССР. Авторами была прослежена эпидемия «вирусной желтухи» или, вернее, сывороточного гепатита, развившегося у лиц, иммунизированных против желтой лихорадки в США и лихорадки паппатачи в СССР вакциной, для изготовления которой была использована сыворотка крови человека. Вирусная природа заболевания была впервые доказана при инфицировании людей безмикробными фильтратами сыворотки крови донора — источника инфекции. С этого времени начинается этап широкого экспериментального изучения этиологии вирусного гепатита, хотя и не приведший к открытию возбудителя заболевания, но значительно обогативший представление о его основных биологических свойствах. Исследование материала от больных вирусным гепатитом на содержание в нем вируса проводилось на 4 объектах: крупных эмбрионах, культурах ткани, животных и людях (добровольцах).
Эксперименты по выращиванию инфекционного агента от больных вирусным гепатитом на хорионаллантоисной оболочке куриного эмбриона были впервые осуществлены Siede, Meding в 1941 г. Широкие исследования по выделению вируса болезни Боткина на куриных эмбрионах были проведены советскими исследователями в 1946—1948 гг. B. М. Жданов, А. А. Смородинцев, И. И. Терских и другие многократно получали культуры вируса в четырех и более пассажах. В дальнейшем С. Я. Гайдамович, А. К. Шубладзе и B. А. Ананьеву (1956) удавалось пассировать вирус на куриных эмбрионах до 10—20 раз. Одними из первых исследователей, применивших культуру ткани эмбрионов птиц и взвесь клеток печени кроликов для выращивания материала, полученного от больных вирусным гепатитом, были Henle с соавт. (1950). Фундаментальные исследования по этому вопросу были проведены А. К. Шубладзе, B. А. Ананьевым (1964), получившими несколько десятков выделенных из фекалий и крови больных штаммов вирусов — «кандидатов» на роль возбудителя болезни Боткина.
Широко использовавшиеся в последующие годы советскими исследователями методы культур органов (Жданов B. М. с соавт., 1968; Ицелис Ф. Г. с соавт., 1968; Тимошенко Ж. П. с соавт., 1973) и культуры лейкоцитов человека (Шубладзе А. К., Баринский И. Ф., 1969) расширили возможности вирусологических и патогенетических исследований при болезни Боткина. Как и при других вирусных инфекциях, при болезни Боткина предпринимались многочисленные попытки воспроизведения инфекционного процесса заражением различных животных (см. Siede, 1958), а также людей-добровольцев. Было доказано, что материал, применяющийся для инокуляции, сохраняет заразность после ультрафильтрации, что подтверждало вирусную природу возбудителя.
Наиболее интересными представлялись опыты по пероральному заражению добровольцев взвесью кала больных вирусным гепатитом (Neefe, Stokes, 1945). В связи с тем что при болезни Боткина особенно часто выделяются аденовирусы, остро обсуждался вопрос о возможном значении их в качестве возбудителя указанной инфекции. Hennenberg (1967) обращал внимание на то, что аденовирусы вызывают в печени ряд патологических изменений, весьма сходных с теми, которые возникают при вирусном гепатите.
Гепатит В
Современный этап изучения этиологии вирусного гепатита связан с открытием и исследованием свойств т. н. австралийского антигена. В 1967 г. Blumberg с соавт. обнаружили в крови больных с синдромом Дауна, лейкемией и гепатитом особый антиген, найденный до того у туземцев Австралии и названный в связи с этим «австралийским». Через 6 лет Prince доказал связь «австралийского» антигена с сывороточным гепатитом, еще через 2 года Dane с соавт. описали полную вирусную частицу, получившую название «частицы Дейна». В 1970 г. были идентифицированы три антигенные системы s, с (Almeida, 1971) и е (Magnius, Esmark, 1972) вируса, что решило в принципе проблему специфической диагностики, а в последующем способствовало решению проблемы профилактики вирусного гепатита B.
Много позже удалось доказать, что обнаруженный в крови антиген е — это трансформированный (усеченный) антиген с; оба они кодируются одним участком ДНК и имеют одинаковую последовательность аминокислот в пептидной цепи, отличаясь лишь их числом. Уже в 1985 г. Feitelson обнаружил еще один антиген — х, принадлежность которого к вирусу гепатита В (HBV) можно считать установленной. Из других факторов, имеющих существенное значение для понимания патогенетических аспектов проблемы вирусного гепатита В, имеет значение обнаружение Imagi и Menson в 1979 г. полиальбуминовых рецепторов на HBV. Их открытие имеет двоякое значение: во-первых, в разработке еще одного теста активной репликации вируса, которую маркирует полиальбуминсвязывающая активность сыворотки крови, и, во-вторых, оно способствовало если не разгадке, то лучшему пониманию гепатотропизма HBV.
Восьмидесятые годы ознаменовались описанием трех аналогов HBV — возбудителей вирусных гепатитов животных (пекинских уток, канадских сурков и земляных белок) — и возникшим в связи с этим предложением Robinson с соавт. (1982) отнести эти возбудители к особой группе гепадна (печеночные ДНК-) вирусов. К 1986 г. большинство авторов склонялись к тому, что вирусы этой группы по своему строению и биологическим свойствам близки к ретровирусам, что проливает свет на их способность интегрировать в геном гепатоцита и вызывать злокачественное перерождение клетки. Среди особенностей строения гепаднавирусов следует указать на обнаруженную в структуре их ДНКполимеразу и обратную транскриптазу (Hirschman, 1971).
Гепатит А
Открытие вируса гепатита A (HAV) связано с работами Feinstone с соавт. (1973), идентифицировавших HAV методом электронной микроскопии, и Pursel l с соавт. (1973), впервые получивших очищенный препарат антигена вируса гепатита А. Большой вклад в изучение этиологии вирусных гепатитов внес М. С. Балаян, описавший вирус A1 , оказавшийся этиологическим агентом вирусного гепатита с фекально-оральным механизмом передачи. До сих пор не ясно, стоит ли он близко к HAV или является одним из возбудителей не идентифицированных до сих пор этиологических форм, каковыми являются гепатиты не Aне B. Новой страницей в учении о вирусных гепатитах явилось открытие Rizzetto в 1977 г. возбудителя новой формы вирусного гепатита — т. н. D-агента, или вируса D (HDV). Последний оказался вирусом-сателлитом, спутником HBV.
Как выяснилось впоследствии, этот вирус обладает некрозогенным свойством, и инфицирование им отягощает и затягивает течение вирусного гепатита B. Значимой вехой в изучении патогенеза вирусных гепатитов является толкование механизма развития патологического процесса с позиции вирусно-иммуногенетических отношений. Вирусно-иммуногенетическая теория патогенеза вирусного гепатита В была выдвинута в начале 70-х гг. советскими и зарубежными авторами (Dudley с соавт., 1972; Блюгер А. Ф., Векслер X. M., 1973). Важным доводом в ее пользу была показанная зависимость течения вирусного гепатита от Т-лимфоцитов. Важное значение для подтверждения этой теории имело полученное в ЛГЦ доказательство отсутствия цитолитических свойств у HBV в органокультуре печени человека (1973).
В развитии этой теории имели значение и данные Blumberg (1969) о генетической сцепленности частоты инфицированности различных групп населения HBV. Принципиальное значение для формирования новых представлений о патогенезе вирусного гепатита В имела выдвинутая в 1975 г. B. М. Ждановым, а годом позже Hirscham идея об интегративном характере инфекции. Впоследствии эти представления получили подтверждение, и патогенез стали понимать как фазовый, стадийный процесс, при котором могут последовательно развиваться или сосуществовать репликативные, интегративные и смешанные стадии инфекции (Hoofnagle, 1983).
Эти представления сыграли большую роль в правильном понимании природы хронического «носительства», которое сейчас справедливо квалифицируют как латентную хроническую инфекцию; для нее также характерно чередование или сочетание репликативных и интегративных процессов.
Истоки диагностики
Впоследствии эти положения получили развитие во многих частных направлениях. Например, было доказано, что HBcAg является маркером репликативной фазы инфекции. Естественно, что таким же ее маркером является и HBeAg, вирусная ДНК и ДНК-полимераза крови. Были получены любопытные данные о наличии перекрестных антигенов у полиальбуминового рецептора HBV и липопротеина печени человека, а также между HBeAg и цитоплазматическим антигеном гепатоцитов. Эти данные представили большой интерес в свете представлений о роли аутоиммунных процессов в патогенезе вирусного гепатита В, начало которым было положено Meyer и BiischenfeIde еще в 1972 г. За 10 лет из патогенетических представлений это учение переросло в большую прикладную проблему.
В ЛГЦ был получен препарат липопротеина печени человека и на его основе созданы системы для тестирования клеточного и гуморального звеньев тех аутоиммунных реакций, которые развиваются при вирусном гепатите B. В продвижении вперед всего учения о вирусных гепатитах выдающуюся роль сыграли прижизненные морфологические исследования печени. Эпизодические пункции печени производились еще в прошлом столетии. В частности, в нашей стране первую пункцию печени осуществил в 1900 г. А. А. Белоголовый, Однако начало современного этапа применения этого метода было положено в 1928 г., когда была выполнена первая прицельная биопсия печени под контролем лапароскопа (Kalk, 1928). Лишь перед войной, в конце 30-х гг., метод начал постепенно внедряться в гепатологическую практику благодаря разработке техники слепой пункционной биопсии (Roholm, Iversen, 1939). В послевоенные годы метод стал широко применяться во многих клиниках, чему способствовало создание специальных игл и их модификаций (Vim, Silverman, Menghini, Блюгер А. Ф., Синельникова М. П. и др.). С этого времени метод занял прочное место в изучении патогенеза, патоморфологии и в диагностике вирусных гепатитов. В отечественной медицине он нашел широкое применение в клиниках Ε. М. Тареева, Χ. X. Мансурова, Е. С. Кетиладзе, А. С. Логинова.
Широко взят на вооружение этот метод и в ЛГЦ. В результате прижизненных морфологических исследований были пересмотрены традиционные взгляды на основной тип патологического процесса в печени при вирусных гепатитах. Опровергнуты ошибочные представления об исчезновении из печени гликогена и жировой инфильтрации, как субстрате болезни, показано, что основной тип поражения печени при вирусных гепатитах — это различные виды белковой дистрофии, причем обязательным компонентом процесса является мезенхимально-воспалительная реакция. Эти данные послужили основой для отказа от традиционных методов лечения вирусного гепатита — инсулиноглюкозотерапии (Билибин А. Ф. и Лобан К. М.) — и разработки новых подходов к диете и режиму для больных этой инфекцией.
Морфологические методы сыграли большую роль в критике ошибочных взглядов и на природу синдрома Жильбера, одну из форм которого — постгепатитную — рассматривали как исход вирусного гепатита. Электронно-микроскопические исследования 70-х гг. и новые биохимические подходы позволили отождествить так называемую постгепатитную и наследственную формы этого синдрома и объединить их с некоторыми другими формами в единый класс болезней — наследственные пигментные гепатозы. В более или менее завершенной форме эти представления сформировались к середине 70-х гг. (Блюгер А. Ф., Крупникова Э. 3., 1975). Возможности морфологических методов были значительно расширены благодаря их сочетанию с иммунологическими. Именно с помощью методов иммуноморфологии удалось вскрыть ряд новых морфологических феноменов в печени, свойственных вирусным гепатитам. В частности, была раскрыта природа так называемых матово-стекловидных гепатоцитов, обнаруженных Hadziyanni s в 1973 г. в ткани печени хронических «носителей» HBsAg.
Было показано, что эти гепатоциты «нафаршированы» частицами HBsAg, причем в них была обнаружена гипертрофированная эндоплазматическая сеть, наконец в них был найден а-фетопротеин, что подтвердило предположение о том, что эти клетки находятся в состоянии метаплазии и таят опасность злокачественного перерождения. Иммуноморфологическим и чисто иммунологическим методами были вскрыты еще два новых феномена, относящихся к патологии вирусного гепатита. Во-первых, советские и зарубежные исследователи обнаружили инфицированность лимфоцитов, моноцитов и клеток костного мозга вирусами гепатита А и В (1983—1986 гг.), чем подтверждалась давно постулированная советскими авторами гематогенная фаза инфекции (Руднев Г. П., Безпрозванный Б. К. и др.), и, во-вторых, была доказана внепеченочная локализация вируса, в частности в клетках поджелудочной железы. Если учесть последние данные А. К. Наумовой с соавт., которые нашли нуклеотидные последовательности, гомологичные ДНК HBV в ДНК плаценты и сперматозоидов человека, то наши представления об ареале и длительности распространения HBV в организме человека существенно меняются, причем последствия этих новых представлений сегодня еще нельзя до конца предсказать.
Естественно, что широкий фронт исследований в области патологии вирусных гепатитов благотворно отразился и на изучении клинических проблем. За плечами многих советских исследователей большой опыт клинико-эпидемиологического изучения вирусных гепатитов как в части исследований механизма передачи инфекции (Громашевский Л. В., Башенин К. А., Жданов B. M., Богданов И. Л., Пакторис Ε. А.), так и широкого круга клинико-диагностических вопросов (Тареев Е. M., Мясников А. Л., Ясиновский Μ. А., Кассирский И. А., Билибин А. Ф., Руднев Г. П., Мусабаев И. К·, Нисевич H. И., Угрюмов Б. Л., Шувалова Е. П., Никифоров П. H., Кетиладзе Е. С., Фарбер H. А., Громашевская Л. Л., Учайкин B. Ф. и др.). Существенный прогресс в изучении гепатитов связан с методами молекулярной биологии и генетики и биотехнологической техники. В частности, этим методам обязаны своим рождением новые типы вакцин и иммунодиагностических препаратов.
Первые термически инактивированные вакцины против вирусного гепатита В были получены еще в 1971 г. Krugman. Этим же автором был продемонстрирован профилактический эффект специфического гамма-глобулина при вирусном гепатите B. Однако лишь с 80-х гг. техника приготовления вакцин путем очистки HBsAg, полученного из донорской крови, постепенно уступила место биотехнологическим методам их приготовления. Все более широкое применение в профилактике вирусного гепатита В находят вакцины третьего поколения. Большую роль в развитии этих методов в СССР сыграли работы B. М. Жданова и Э. Я. Грена с сотрудниками. На базе этих новых направлений родились и широко используются иммунологические методы выявления маркеров вирусных гепатитов А, В, D третьего поколения — радиоиммунный анализ и иммуноферментный анализ (Lander, Hoofnagle, Жданов B. M., Блохина И. H., Балаян М. С., Кукайне P. А., Елигулашвили P. К. и др.).
Наибольшее значение для нынешнего, а особенно для будущего этапа терапии вирусных гепатитов имеет привлечение иммунорегулирующих препаратов для лечения этих иммунологически опосредованных инфекций — интерлейкина-1, 2, интерферона и других иммунорегуляторов. Арсенал лечебных средств пополнился противовирусными препаратами, при лечении печеночноклеточной недостаточности и печеночной комы — методами гемосорбции с включением в колонку гепатоцитов свиньи (Маргулис М. С.), а в терапии опухолей печени и далеко зашедших циррозов ее вирусной природы — методами трансплантации печени.