Внепеченочные проявления гепатита

Развитие внепеченочных поражений определяется взаимодействием факторов вируса и хозяина (прежде всего, генетических). Основное значение придается иммунным реакциям, возникающим в ответ на репликацию HCV в печени и вне ее [6, 86]. Доказана возможность низкого уровня репликации HCV в некоторых тканях нелимфоидного происхождения (в эндотелии сосудов, эпителии слизистой оболочки полости рта, слюнных желез и др.), что позволяет обсуждать возможность непосредственного повреждающего действия вируса. Однако решающее значение принадлежит лимфотропности HCV с преимущественной его репликацией в В-лимфоцитах. Результатом взаимодействия поверхностных антигенов HCV со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов (CD81) является снижение порога активации В-лимфоцитов, повышенная экспрессия белка Вс1-2, ингибирующего их апоптоз, следствие чего - полии моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с повышенной продукцией аутоантител и образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов (СКГ), которые создают субстрат иммунопатологических реакций, лежащих в основе внепеченочных поражений.

У части больных длительная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций при участии наследственных и средовых факторов ведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [6, 32, 75, 82, 86]. Чрезвычайная гетерогенность структуры HCV играет роль фактора, увеличивающего вероятность механизмов молекулярной мимикрии между антигенными структурами вируса и структурами клеток хозяина. Обнаружение при HCV-инфекции серологических маркеров аутоиммунитета, в том числе некоторых органоспецифических аутоантител, позволяет предполагать аутоиммунные механизмы в основе ряда внепеченочных поражений [32, 75].

При HCV-инфекции описан широкий спектр внепеченочных поражений и иммунных нарушений, развитию которых, как правило, предшествует длительное течение HCV-инфекции. Степень доказанности этиологической роли HCV в развитии многообразных ассоциированных с этой инфекцией проявлений различна. К настоящему времени получены клиникоэпидемиологические и молекулярно-биологические доказательства роли HCV в качестве основного этиологического фактора СКГ и криоглобулинемического васкулита, а также одного из этиологических факторов узелкового полиартериита, В-клеточной неходжкинской лимфомы, иммунной тромбоцитопении, синдрома Шегрена, поздней кожной порфирии, красного плоского лишая, сахарного диабета 2 типа и аутоиммунного тиреоидита. Для целого ряда редко наблюдающихся при HCV-инфекции внепеченочных проявлений этиологическая роль этого вируса вероятна, но требует дополнительных доказательств [2, 6, 14, 54, 68, 75].

Доказана роль HCV как основного этиологического фактора

Смешанная криоглобулинемия - криоглобулинемический синдром, в том числе мезангиокапиллярный гломерулонефрит

Есть доказательства роли НСV как одного из этиологических факторов

Узелковый полиартериит

В-клеточная неходжкинская лимфома

Иммунная тромбоцитопения

Синдром Шегрена

Сахарный диабет 2 типа

Аутоиммунный тиреоидит

Поздняя кожная порфирия (спорадическая форма)

Красный плоский лишай

Роль НСV как одного из этиологических факторов вероятна, но требует дополнительных доказательств

Синдром Чарга-Стросса

Синдром Бехчета

Гигантоклеточный (височный) артериит

Фиброзирующий альвеолит

Полимиозит, дерматомиозит

Миокардит

Полиартрит, ревматоидный артрит

Системная склеродермия, CREST-синдром

Системная красная волчанка

Синдром Гийена - Барре

Миастения

Роговичные язвы Мурена

Увеит, острый пигментный эпителиит сетчатки

Витилиго

Узловатая эритема

Мультиформная эритема

Саркоидоз

Моноклональная иммуноглобулинопатия

Макроглобулинемия Вальденстрема

Множественная миелома

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Апластическая анемия

Подтверждение роли HCV в развитии ряда внепеченочных синдромов и заболеваний обусловило принципиально новые подходы к их лечению с применением противовирусных препаратов. Однако несмотря на наблюдающееся в последние годы значительное повышение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) при ХГ С в целом, связанное с комбинированным применением препаратов интерферона a (ИФН-α) и рибавирина, а также внедрением в клиническую практику пегилированного ИФН-α, больные с внепеченочными поражениями представляют одну из наиболее трудных для лечения категорий больных ХГ С. Это обусловлено сложностью патогенетических механизмов, лежащих в основе развития внепеченочных проявлений, наличием риска обострения их течения, связанного с иммуностимулирующими эффектами ИФН-α, а также с необходимостью применения при некоторых аутоиммунных синдромах и активных васкулитах патогенетической иммуносупрессивной терапии [12, 15, 17, 26, 64, 68]. Влияние ПВТ на большинство внепеченочных поражений изучено недостаточно, так как больные ХГ С с внепеченочными проявлениями исключаются из крупных многоцентровых исследований. Данные литературы ограничены исследованиями эффективности лечения в незначительных по численности группах больных.

Смешанная криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит

Роль HCV в качестве основного этиологического фактора СКГ подтверждена высокой частотой HCV-инфекции среди больных так называемой эссенциальной СКГ (особенно II типа) - от 63 до 93%, обнаружением антигенов вируса и HCV RNA в криопреципитатах, в том числе в концентрациях, в сотни и тысячи раз превышающих концентрации в супернатантах, а также обнаружением антигенов HCV и HCV RNA (методами in situ гибридизации и ПЦР) в пораженных васкулитом органах [24, 32, 75]. Известно, что СКГ выявляется почти у половины больных ХГ С и, как правило, длительно протекает бессимптомно. Лишь у части (10-25%) этих больных выявляются те или иные клинические признаки криоглобулинемического васкулита - системного васкулита с преимущественным поражением мелких сосудов и вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. Наиболее часто наблюдается поражение кожи (80-100%) с развитием характерной пальпируемой сосудистой пурпуры (или сетчатого ливедо, крапивницы, язвенно-некротического ангиита), вовлечение суставов (до 75%), мышц, периферической нервной системы (25-50%), почек (до 30%), синдром Рейно (25-50%), реже - легочный васкулит, вовлечение сосудов желудочно-кишечного тракта, сердца, головного мозга [24, 28, 32, 33, 54, 75].

Доказанная роль HCV в качестве основного этиологического фактора СКГ и криоглобулинемического васкулита делает применение ПВТ при этой патологии наиболее обоснованным. Противовирусные препараты (ИФН-а, рибавирин) рассматриваются в настоящее время в качестве основного лечения, которое применяется изолированно или в сочетании с патогенетическими и симптоматическими средствами [15, 16, 17, 32, 47, 53, 54]. Используется целый ряд препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза. Это, прежде всего, традиционная иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, циклофосфан) в сочетании с плазмаферезом, целью которой является максимально быстрое подавление иммунного воспаления, продукции аутоантител, образования и депозиции в сосудах иммунных комплексов. Рекомендуются также гипоантигенная (с низким содержанием белка) диета, дезагреганты и периферические вазодилататоры для коррекции нарушений микроциркуляции, нестероидные противовоспалительные препараты при поражении суставов. В случаях развития язвенно-некротических изменений (дигитальные некрозы, язвы голеней) применяют альпростадил [4, 15, 25, 26, 32].

Следует отметить, что в отличие от некоторых других форм системных васкулитов, при которых с успехом применяется внутривенное введение иммуноглобулина, при криоглобулинемическом васкулите оно может вызвать тяжелое обострение, обусловленное способностью IgM-RF образовывать криопреципитирующие комплексы с неспецифическим IgG, полученным от здоровых лиц [59, 84].

Терапия иммуносупрессантами в сочетании с плазмаферезами рекомендуется при быстропрогрессирующем течении заболевания, угрожающих жизни состояниях: при активном генерализованном васкулите с поражением сосудов внутренних органов (почек, легких, желудочно-кишечного тракта), активном криоглобулинемическом нефрите (остронефритический синдром с быстрым развитием почечной недостаточности, нефротический синдром со снижением почечных функций), тяжелом поражении периферической нервной системы с развитием двигательных нарушений, тяжелом поражении кожи по типу язвенно-некротического ангиита, а также вовлечении сосудов головного мозга [15, 17, 25, 26, 32, 68].

Плазмаферез рекомендуют использовать в основном в острых ситуациях (главным образом, при быстро прогрессирующем гломерулонефрите), с целью быстрого облегчения симптомов до начала действия одновременно применяемых глюкокортикостероидов (ГКС), цитостатиков. Эффект плазмафереза связан с быстрым удалением аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов (криоглобулинов), элиминацией медиаторов воспаления и улучшением микроциркуляции, что способствует восстановлению функции ретикулоэндотелиальной системы. Предпочтение отдается процедуре плазмафереза с двойной фильтрацией, позволяющей возвращать пациенту богатый альбумином фильтрат, что снижает необходимость возмещения белка и жидкости [4, 15, 25, 32].

Для подавления продукции аутоантител, образования иммунных комплексов применяются высокие дозы циклофосфана (800-1000 мг) и/или преднизолона (от 0,5 до 1,5 мг/кг), вводимых внутривенно в виде «пульсов» в течение 3-х дней подряд. В последующем переходят на прием ГКС внутрь (в сочетании с циклофосфаном или без него). Дозы и длительность применения иммуносупрессантов, как и длительность и частоту проведения плазмаферезов рекомендуют подбирать индивидуально в зависимости от степени тяжести васкулита, динамики течения заболевания в ответ на проводимую терапию, наличия относительных противопоказаний к терапии или возникших осложнений [4, 25, 26]. В большом числе исследований показана высокая эффективность традиционной патогенетической терапии при обострениях HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита, однако, не устраняя этиологического фактора и даже способствуя активной репликации вируса, она не может привести к полному излечению заболевания. При снижении активности васкулита рекомендуется уменьшение доз иммуносупрессантов, попытка их отмены и назначение этиотропного лечения [4, 7, 15, 17, 26].

Положительный эффект препаратов ИФН-α в отношении проявлений криоглобулинемического васкулита, впервые продемонстрированный в 1987 году, то есть еще до идентификации HCV [13], доказан в последующем в большом количестве наблюдений. В 90-е годы проведен ряд контролируемых и неконтролируемых исследований эффективности различных схем монотерапии ИФН-α в небольших группах больных HCV-аcсоциированным криоглобулинемическим васкулитом, однако обобщение их результатов затруднено, поскольку в них включались больные с различной степенью тяжести проявлений васкулита и применялись различные схемы лечения (дозы ИФН-α от 9 до 30 ME в неделю, длительность лечения от 6 до 36 месяцев) [5, 19, 21, 23, 31, 51, 55, 56]. Наиболее важным результатом этих исследований явилось доказательство положительного эффекта ИФН-α в отношении клинических проявлений васкулита, который четко связан с исчезновением виремии и одновременно наблюдающимся снижением уровня криокрита. Частота достижения клинической ремиссии васкулита к концу лечения составила в различных исследованиях от 28% до 100%, что в контролируемых исследованиях значимо превысило частоту клинического улучшения у больных, не получавших лечения или получавших лечение ГКС [23, 31, 55]. Однако из-за высокой частоты рецидивов устойчивый (сохраняющийся более 6 месяцев после отмены лечения) вирусологический ответ (УВО) и клиническая ремиссия достигались лишь в единичных наблюдениях, как правило, при применении высоких доз ИФН-α [19], увеличении длительности лечения [5, 51, 56]; отмечена также высокая частота поздних (после 6 месяцев наблюдения) рецидивов.

Результаты неконтролируемых исследований эффективности комбинированной (ИФН-α и рибавирин) ПВТ в небольших группах больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, не ответивших ранее на монотерапию ИФН-α, свидетельствуют о более высокой эффективности такой терапии в отношении достижения УВО и ремиссии васкулита (таблица) [15, 18, 53, 88]. В этих работах УВО сочетался с положительным клиническим эффектом в отношении сосудистой пурпуры в 60- 100%, поражения почек - в 35-62%, периферических нервов - в 25-80% наблюдений. Заслуживает внимания вывод о том, что при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите (особенно с поражением почек, периферической нервной системы) требуется более длительная комбинированная ПВТ (до 18-24 месяцев), чем при ХГ С без криоглобулинемии, что позволяет уменьшить частоту рецидивов после отмены лечения [15].

Таблица. Результаты изучения эффективности комбинированной противовирусной терапии у больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом

В последние годы в литературе описаны единичные наблюдения успешного применения пегилированного ИФН-α у больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом. В одном исследовании, изучавшем эффективность применения ПЭГ-ИФН-α-2b (1,5 мкг/кг 1 раз в неделю) в сочетании с рибавирином (800-1200 мг в сутки) на протяжении в среднем 13,5 месяцев в группе из 9 ранее не получавших лечения больных, УВО был достигнут у 7 (78%), а полная клиническая ремиссия - у 8 (89% >) больных (таблица) [16]. По мере более широкого внедрения в практику пегилированных ИФН-α можно ожидать повышения эффективности лечения больных ХГ С со СКГ и криоглобулинемическим васкулитом.

Обобщение результатов всех исследований, изучавших влияние ПВТ на течение HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита, по мнению большинства авторов, свидетельствует о более низкой ее эффективности у больных ХГ С с криоглобулинемическим васкулитом, чем при ХГ С в целом [15, 17, 26, 32, 54, 68]. Среди факторов, влияющих на эффективность терапии при криоглобулинемическом васкулите, помимо хорошо известных для ХГ С (генотип HCV, уровень виремии, степень фиброза, возраст и пол больных, длительность лечения и др.), показано значение уровня криокрита и характера клинических проявлений васкулита. Установлено, что клинический эффект выражен, как правило, в отношении нетяжелых начальных проявлений васкулита (сосудистая пурпура, артралгии, слабость). Наиболее резистентными к противовирусной терапии оказались поражение почек и периферической нервной системы [15, 19, 21, 24, 26]. Более того, нередки наблюдения обострения криоглобулинемического васкулита во время лечения ИФН-а, которые чаще всего касаются поражения почек, невропатии, язвенно-некротического кожного васкулита [10, 12, 15, 20, 26, 34, 41], а также наблюдения развития криоглобулинемического васкулита впервые во время ПВТ [12, 48]. Обострения могут быть обусловлены иммуностимулирующими и антиангиогенными эффектами ИФН-α [12, 20], а также, возможно, механизмами резистентности к ИФН-α.

Особый интерес представляют данные литературы, касающиеся применения ПВТ у больных, имеющих наиболее прогностически тяжелое и резистентное к терапии проявление васкулита - поражение почек. Помимо единичных наблюдений успешного лечения противовирусными препаратами HCV-ассоциированного криоглобулинемического гломерулонефрита, имеются пока немногочисленные работы, изучавшие эффективность ПВТ в небольших группах больных хроническим гломерулонефритом (криоглобулинемическим и некриоглобулинемическим), ассоциированным с HCV-инфекцией [7, 45, 73]. Так, монотерапия ИФН-α в группе из 14 таких больных (у 59% выявлялась СКГ) приводила к снижению уровня протеинурии, однако не влияла на уровень креатинина и не привела к устойчивому улучшению почечного процесса ни в одном наблюдении [45].

В другом исследовании у 20 больных HCV-ассоциированным гломерулонефритом (у 85% мезангиокапиллярным, у 10% мембранозным и у 5% мезангиопролиферативным), у 70% из которых выявлялась СКГ, применялась терапия ИФН-α на протяжении 12 месяцев (у 16 больных в сочетании с рибавирином). К концу лечения вирусологический ответ достигнут у 5 (25%), положительная динамика уровня протеинурии - у 15 (75%) больных. В то же время у 5 больных, имевших более высокие исходные уровни виремии и креатинина, отмечалась отрицательная динамика - нарастание протеинурии, ухудшение функции почек. Отдаленные результаты лечения не прослежены [73].

В недавно опубликованном исследовании, включившем 25 больных криоглобулинемическим мезангиокапиллярным гломерулонефритом, характеризующимся протеинурией нефротического уровня, у 18 больных после патогенетической терапии ГКС и плазмаферезом проводилась комбинированная терапия ИФН-α (стандартным или пегилированным) и рибавирином на протяжении (18 ± 10 мес), а 7 больных, не получавших ПВТ, составили контрольную группу. УВО достигнут у 12 (67% >) из 18 больных, у которых отмечено значимое снижение уровня протеинурии и криокрита, сохраняющееся в течение 6 месяцев наблюдения после отмены лечения. У больных, не ответивших на лечение, и у больных контрольной группы уровни криокрита и протеинурии не изменились. ПВТ (независимо от ее результата) не влияла на уровень креатинина [7].

Результаты этого исследования, как и результаты изучения эффективности комбинированной ПВТ при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите в целом, свидетельствуют о возможности достижения ремиссии криоглобулинемического гломерулонефрита, что позволяет рассматривать этиотропную терапию как наиболее перспективную в его лечении. Однако мнения относительно возможности достижения длительной ремиссии поражения почек после отмены лечения пока разноречивы, что связано с незначительным числом таких наблюдений в литературе. Лишь в одной работе длительность наблюдения за тремя больными криоглобулинемическим гломерулонефритом составила после комбинированной ПВТ от 24 до 36 месяцев с повторной биопсией почки в сроки от 14 до 26 месяцев после лечения. У всех больных достигнуты УВО и клиническая ремиссия гломерулонефрита, морфологически констатировано значительное снижение активности патологического процесса. Однако у 2 больных сохранялись иммунологические отклонения - активность ревматоидного фактора, снижение уровня комплемента [72]. Сохранение иммунологических отклонений, в том числе криоглобулинемии, после достижения УВО обращает на себя внимание и в других исследованиях [3, 15]. Описаны также наблюдения персистирующей криоглобулинемии и сохранения клинической картины васкулита после достижения УВО в результате ПВТ [50]. Эти наблюдения позволяют рассматривать персистенцию HCV в В-лимфоцитах в качестве возможного механизма резистентности к лечению и причины поздних рецидивов после отмены ПВТ, а также обосновывают применение ее более длительных курсов.

Несмотря на меньшую эффективность ПВТ при HCV-обусловленном криоглобулинемическом васкулите, преобладает мнение, что попытка элиминации вируса с помощью современных противовирусных препаратов должна предприниматься во всех случаях СКГ и криоглобулинемического васкулита, хотя не у всех больных лечение может быть начато с их применения или ограничиться только ПВТ [15, 17, 32, 53, 54]. К настоящему времени не разработано каких-либо единых рекомендаций по тактике лечения больных ХГ С с криоглобулинемическим васкулитом. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о необходимости тщательной клинической оценки проявлений заболевания. Лечение рекомендуют начинать с ПВТ при низкой активности васкулита, его начальных проявлениях (сосудистой пурпуре, артралгиях), сенсорной невропатии, а также при низкой активности криоглобулинемического нефрита (умеренный мочевой синдром без или с начальными проявлениями почечной недостаточности, невысокий индекс активности при морфологическом исследовании). Данные литературы свидетельствуют о том, что даже при отсутствии клинических признаков обострения гломерулонефрита результативность ПВТ была ниже (а риск обострения выше) у больных с исходно более высоким уровнем креатинина, более высоким индексом гистологической активности [35, 73]. Обращают на себя внимание и данные литературы о более высокой эффективности лечения в группах больных, получавших патогенетическую терапию до начала ПВТ [7, 15]. Несмотря на возможное влияние на эффективность лечения других факторов (генотипа HCV, стадии фиброза и т. д.), эти результаты позволяют предполагать, что предшествующая патогенетическая терапия улучшает результативность ПВТ, а тактика начала лечения с короткого курса патогенетической терапии предпочтительнее даже в случаях не очень яркого обострения криоглобулинемического нефрита.

Важным моментом в выборе тактики лечения криоглобулинемического васкулита является обнаружение и оценка активности других внепеченочных проявлений HCV-инфекции, не обусловленных криоглобулинемией, которые по степени тяжести могут выходить на первый план и являться относительным или абсолютным противопоказанием к назначению ПВТ. У больных ХГ С со СКГ частота выявления аутоантител (антинуклеарных, антигладкомышечных) и некоторых внепеченочных поражений (синдрома Шегрена, аутоиммунного тиреоидита, рака щитовидной железы, диабета 2 типа, узелкового полиартериита, фиброзирующего альвеолита, В-клеточной неходжкинской лимфомы) была выше, чем у больных без СКГ [8, 9, 32, 33, 68].

Наиболее сложной для выбора лечения является категория больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, у которых применение современной ПВТ оказалось неэффективным или имеются противопоказания к ее применению. Рекомендуются низкие дозы ГКС, которые могут применяться длительно и контролировать основные проявления криоглобулинемического васкулита [26, 32]. Улучшение клинических проявлений криоглобулинемического васкулита отмечено при длительной монотерапии рибавирином, предпринимавшейся при противопоказаниях к применению ИФН-α, однако такая терапия не приводит к элиминации HCV, и обострения возникают сразу же после отмены препарата [28].

Заслуживает внимания новый подход к патогенетической терапии криоглобулинемического васкулита с ритуксимаба (Мабтера) - химерных моноклинальных антител мыши/человека, специфически связывающихся с трансмембранным антигеном CD20 на поверхности В-лимфоцитов. Механизм действия препарата обусловлен комплементи антителозависимой цитотоксичностью, а также индукцией апоптоза лимфоцитов. Препарат приводит к лимфопении, продолжающейся в течение 6-12 месяцев. Как известно, ритуксимаб нашел основное применение в гематологии для лечения СВ20-положительных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, главным образом, неходжкинской лимфомы. В литературе имеются результаты двух исследований эффективности препарата (одно из них контролируемое) в группах, состоящих из 20 и 15 больных криоглобулинемическим васкулитом, резистентным к предшествовавшей терапии (ПВТ, глюкокортикостероиды) [74, 85]. Показано быстрое достижение ремиссии заболевания у 80-100% больных с длительностью ремиссии в течение нескольких месяцев. Представляет интерес положительный эффект лечения наиболее резистентных к другим видам терапии проявлений васкулита - невропатии, кожного язвенно-некротического ангиита, поражения почек (ремиссия почечного процесса достигнута в 1 наблюдении) [85]. Еще в одном исследовании ритуксимаб применялся в качестве терапии первого ряда у 6 больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, у 5 из которых наблюдалось поражение почек. Ремиссия или клиническое улучшение (в том числе в отношении поражения почек, язвенно-некротического ангиита и невропатии) достигнуты во всех наблюдениях и прослежены на протяжении 18 месяцев [71].

При неэффективности традиционных патогенетических подходов к терапии предложено применение ми-кофенолата мофетила, возможно в сочетании с противовирусной терапией [69, 70].

Узелковый полиартериит

Показано, что HCV-инфекция выявляется у 5-12% больных узелковым полиартериитом и является одним из этиологических факторов этого васкулита, основную роль в этиологии которого, как известно, играет HBV [17,73]. Узелковый полиартериит - второй по частоте системный васкулит, встречающийся при HCV-инфекции. Нередко наблюдается сочетание узелкового полиартериита со СКГ и криоглобулинемическим васкулитом. Описаны наблюдения обострения или развития клинических признаков узелкового полиартериита в связи с применением ИФН-α [12]. При HCV-ассоциированном узелковом полиартериите рекомендуется такая же тактика ведения, как при тяжелом криоглобулинемическом васкулите [17]. В литературе представлено несколько наблюдений достижения стойкой ремиссии узелкового полиартериита в результате последовательного применения короткого курса патогенетической (кортикостероиды около 1 месяца в сочетании с плазмаферезами в течение 4-6 недель) и длительной (до 18-24 месяцев) комбинированной ПВТ, которая присоединялась при снижении активности васкулита и на фоне отмены иммуносупрессивной терапии (в некоторых случаях с сохранением низких доз кортикостероидов) [15].

В-клеточная неходжкинская лимфома

Обобщение большого числа эпидемиологических исследований показало, что частота HCV-инфекции среди больных В-клеточной неходжкинской лимфомой (в среднем около 13% со значительными колебаниями в зависимости от региона исследования) превышает среднюю частоту HCV-инфекции в популяции (около 1,5%) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3%) [39, 58]. При длительном наблюдении за больными ХГ С со СКГ II типа прослеживается трансформация доброкачественной лимфопролиферации в В-клеточную неходжкинскую лимфому [33, 58]. Считают, что риск развития В-клеточной лимфомы у больных СКГ II типа составляет до 10% [54]. У больных ХГ С со СКГ показана высокая частота t (14;18) транслокации, являющейся цитогенетическим маркером фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы, а также возможность регрессии В-клеточных клонов с t (14;18) транслокацией под влиянием ПВТ [38, 87]. Данные литературы, касающиеся применения ПВТ у больных HCV-ассоциированной Вклеточной неходжкинской лимфомой ограничены. В 1996 году была показана возможность регрессии неходжкинской лимфомы с низкой степенью злокачественности параллельно исчезновению HCV-виремии под влиянием ИФН-α у 3 из 6 больных [52]. Позже описаны наблюдения успешной ПВТ у больных с различными формами В-клеточной неходжкинской лимфомы [42, 46, 77]. В исследовании, проведенном в Италии, из 12 больных В-клеточной неходжкинской лимфомой с низкой степенью злокачественности, имевших HCV-инфекцию и получивших комбинированную ПВТ (пегилированным ИФН-α и рибавирином), у 7 (58%) достигнута полная, а у 2 (16%) частичная ремиссия гематологического процесса, соответствующие УВО или только снижению виремии [81]. Эти результаты обосновывают изолированное применение ПВТ у таких больных. При фенотипе с высокой степенью злокачественности ПВТ комбинируется с химиотерапией.

Иммунная тромбоцитопения

Тромбоцитопения - наиболее частое поражение системы крови, наблюдающееся при HCV-инфекции и имеющее различные (иммунные и неиммунные) механизмы развития. В отсутствие гиперспленизма и сниженной продукции тромбопоэтина основными ее механизмами являются аутоиммунный (связанный с продукцией антитромбоцитарных аутоантител) и непосредственный ингибирующий эффект вируса, реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге [63]. В пользу наличия аутоиммунного механизма тромбоцитопении свидетельствуют: обнаружение антитромбоцитарных антител, наблюдения развития тяжелой тромбоцитопении вследствие терапии ИФН-α, эффективность терапии кортикостероидами [44, 63, 64, 65, 67]. Представляют интерес данные об эффективности микофенолата мофетила в лечении тяжелой аутоиммунной тромбоцитопении, развившейся на фоне терапии ИФН-α и резистентной к лечению кортикостероидами [44]. Показано, что у больных с HCV-ассоциированной иммунной тромбоцитопенией наблюдается менее тяжелое, чем при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, течение и более частая (свыше чем у 50% больных) резистентность к терапии кортикостероидами, что может свидетельствовать о значительной роли механизма ингибирования продукции тромбоцитов в костном мозге [66]. Описывались наблюдения ХГ С с эффективностью ПВТ в отношении тромбоцитопении, резистентной к предшествующей кортикостероидной терапии. Наблюдающаяся при HCV-инфекции иммунная тромбоцитопения требует тщательной оценки (в первую очередь, исключения аутоиммунного механизма) и избирательного подхода к лечению. Данные литературы свидетельствуют о возможности положительного эффекта ПВТ в отношении тромбоцитопении при применении ее в качестве терапии выбора, а не только в случаях резистентности к кортикостероидам [11, 36].

Синдром Шегрена

Этиологическая роль HCV в поражении экзокринных (в первую очередь слюнных) желез и развитии синдрома Шегрена в настоящее время не вызывает сомнений на основании высокой частоты их поражения при HCV-инфекции, доказанного тропизма HCV к слюнным железам [54, 75]. Влияние ПВТ на течение HCV-ассоциированного синдрома Шегрена не изучено. Имеются единичные наблюдения развития или обострения синдрома Шегрена в связи с терапией ИФН-α [27, 80], а также уменьшения проявлений синдрома Шегрена в результате успешной комбинированной ПВТ [27].

Поздняя кожная порфирия

В основе спорадической формы поздней кожной порфирии (ПКП) лежит снижение активности печеночного фермента уропорфириногендекарбоксилазы.

Частота HCV-инфекции составляет среди больных ПКП от 8% до 91% (в среднем около 50%) [40]. HCV, наряду с инфекцией HBV, синдромом перегрузки железом, этаноловым фактором, приемом эстрогенов, рассматривается в качестве одного из основных этиологических факторов этого заболевания, патогенез которого изучен недостаточно. ПВТ может быть эффективна в отношении проявлений ПКП, о чем свидетельствуют единичные наблюдения в литературе, хотя улучшению в течение ПКП не всегда предшествует исчезновение виремии [76, 78]. Описаны случаи развития клинических проявлений этого заболевания во время ПВТ [79]. В исследовании, сравнивающем эффективность ИФН-α (5 ME 3 раза в неделю) у 22 больных ХГ С с ПКП и у 44 больных ХГ С без ПКП, показано, что ПКП была независимым и значимым отрицательным прогностическим фактором ответа на ПВТ, что, возможно, объясняется наличием синдрома перегрузки железом у больных ПКП [30]. Основным методом лечения ПКП остается кровопускание, которое не только контролирует симптомы заболевания, но и способствует снижению уровней сывороточных аминотрансфераз. Кровопускания рекомендуются у таких больных перед проведением ПВТ для повышения ее эффективности [54].

Красный плоский лишай

Красный плоский лишай - заболевание кожи и слизистых оболочек (преимущественно полости рта) с иммуноопосредованным механизмом повреждения кератиноцитов. Более частое развитие этого заболевания (в среднем в 2 раза чаще, чем в популяции) среди больных ХГ С, обнаружение HCV RNA методом in situ гибридизации в эпителии слизистой оболочки больных красным плоским лишаем позволяет рассматривать HCV в качестве одного из этиологических факторов этого заболевания [57]. Несмотря на единичные описания положительного эффекта ИФН-α в отношении проявлений красного плоского лишая [43], в большом числе исследований показано, что ИФН-α вызывает обострение или провоцирует развитие этого заболевания [22, 57]. ПВТ может быть успешно завершена, несмотря на развитие красного плоского лишая, проявления которого, как правило, регрессируют после ее окончания [22].

Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет 2 типа встречается у больных ХГ С в 2-3 раза чаще, чем при хронических заболеваниях печени другой этиологии и в общей популяции [9]. ПВТ сопровождается улучшением толерантности к глюкозе, что связывают с увеличением клиренса инсулина печенью, снижением уровня свободных жирных кислот [49]. Применение ПВТ безопасно при сахарном диабете 2 типа (в отсутствие его тяжелых осложнений), однако известно, что у генетически предрасположенных лиц ИФН-α вызывает обострение или провоцирует развитие сахарного диабета 1 типа [47, 64].

Аутоиммунный тиреоидит

Несмотря на разноречивость данных литературы, касающихся изучения связи между HCV-инфекцией и аутоиммунным тиреоидитом, преобладает мнение, что HCV может играть роль одного из этиологических факторов этого заболевания и что при ХГ С нередки его латентные формы, проявляющиеся под влиянием ИФН-α. Частота развития признаков аутоиммунного тиреоидита под влиянием ИФН-α колеблется в различных исследованиях от 2,5% до 42% [61]. Наличие аутоиммунного тиреоидита с компенсированной функцией щитовидной железы не рассматривается в качестве абсолютного противопоказания к ПВТ, однако высокие титры антитиреоидных антител - основной фактор риска развития нарушений функции щитовидной железы на фоне терапии ИФН-α [8, 47, 54,61,68].

Полиартрит, другие редкие внепеченочные поражения

При HCV-инфекции, помимо поражения суставов (артралгии, артриты) в рамках криоглобулинемического васкулита, наблюдается не связанное со СКГ поражение, как правило, мелких суставов, напоминающее ревматоидный артрит, но характеризующееся более мягким (без развития деформаций суставов) течением. Обнаружение HCV в эпителии синовиальной оболочки и в синовиальной жидкости позволяет обсуждать механизмы непосредственного и иммуноопосредованного повреждения. Как правило, противовоспалительные препараты и низкие дозы ГКС рекомендуются для лечения таких больных, однако такое лечение не приводит к полной ремиссии [68]. Несмотря на описанные в литературе наблюдения обострения или развития полиартрита в результате применения ИФН-α [29, 60, 69], считают, что оправданы попытки современной ПВТ, так при достижении УВО наблюдается полная ремиссия артритов, хотя нередки обострения во время лечения, требующие одновременного применения противовоспалительных препаратов либо отмены ПВТ [62, 89]. Описаны единичные наблюдения положительного эффекта ингибиторов фактора некроза опухоли [62]. Среди редко сочетающихся с ХГ С поражений, обращают на себя внимание наблюдения положительного эффекта ИФН-α в отношении роговичных язв Мурена, ассоциированных с HCV-инфекцией [83]. Как правило, прогрессируют или развиваются впервые во время ПВТ фиброзирующий альвеолит, миокардит, системная красная волчанка, системная склеродермия, аутоиммунная гемолитическая анемия, полимиозит (имеются единичные наблюдения положительного эффекта ИФН-α), дерматомиозит, витилиго и другие аутоиммунные синдромы. При некоторых из этих аутоиммунных нарушений ПВТ противопоказана и необходима традиционная иммуносупрессивная терапия либо применение новых патогенетических средств.

Заключение

Течение хронической HCV-инфекции у значительной части больных осложняется развитием внепеченочных поражений. Подтверждение роли HCV в развитии внепеченочных синдромов и заболеваний обусловило принципиально новые подходы в их лечении с применением противовирусных препаратов. С внедрением новых эффективных противовирусных препаратов эта терапия, по-видимому, будет играть решающую роль в лечении больных ХГ С с внепеченочными поражениями. В терапии тяжелых форм васкулита, аутоиммунных синдромов сохранит свое значение комбинация противовирусных препаратов с совершенствующейся патогенетической терапией.