Развитие лекарственной резистентности противовирусной терапии хронического гепатита В снижает эффективность лечения. Риск развития резистентности ниже для лекарственных препаратов с быстрой и мощной супрессией вирусной репликации и высоким генетическим барьером к мутациям, связанным с резистентностью. Измерение уровня вирусной нагрузки через 24 нед. лечения является обязательным для пациентов, получающих лекарственные препараты с более высоким риском резистентности. Комбинированная терапия лекарственными препаратами, принадлежащими к различным группам, сопряжена с более низкой вероятностью развития резистентности. Для подавления вирусной репликации у пациентов с лекарственной резистентностью добавление еще одного лекарственного препарата без перекрестной резистентности с первым должно производиться как можно раньше, желательно на момент развития генотипической резистентности. При таком подходе у большинства пациентов возможно поддержание клинической ремиссии. Однако для возможности предотвращения риска селекции мультирезистентных штаммов исследовательская работа должна быть продолжена.
Несмотря на существующие и ожидаемые мощные противовирусные препараты для лечения хронического гепатита В, полная эрадикация вируса гепатита В (HBV) остается практически невозможной. Данные по естественному течению хронического гепатита В и эффективности долгосрочной терапии противовирусными препаратами подчеркивают первостепенную значимость длительного подавления вируса до очень низких уровней. Несмотря на то что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги известны своей способностью мощно подавлять вирусную репликацию, что продемонстрировано по снижению концентрации HBV ДНК в сыворотке, при долгосрочном лечении возникает проблема развития лекарственной резистентности. При развитии лекарственной резистентности снижается эффективность проводимой терапии. Лекарственнорезистентные штаммы HBV также могут сохраняться в циркулярной ковалентно замкнутой ДНК HBV.
Частота спонтанных мутаций для HBV, согласно оценкам, составляет 1,43,2 х 105 нуклеотидных замен на участок на цикл.При высоком показателе вирусной репликации (более 1011 вирионов в день), ежедневно возможно появление как минимум 1010 новых точечных мутаций HBV. Учитывая, что общая длина генома составляет 3,2 kb, все возможные одноосновные изменения могут произойти в течение суток. Встраивание нуклеотидов часто наблюдается в связи с отсутствием механизма корректировки ошибок вирусной репликации путем обратной транскрипции. Основным ограничением в формировании нового вирусного штамма на фоне высокой частоты мутаций является внутренний сдвиг, смещающий организацию четырех открытых рамок считывания генома HBV. Однако при высокой частоте мутаций нередко наблюдаются лекарственно-резистентные штаммы HBV, уже существующие в популяции вирусов, еще не подвергавшейся воздействию какоголибо-нуклеозидного аналога.
Ламивудинрезистентные и энтекавиррезистентные штаммы HBV обнаружены у пациентов, не получавших указанные лекарственные препараты. Нуклеозидные аналоги обладают селективным преимуществом по отношению к штаммам, резистентным к данному частному препарату. Эти штаммы с лекарственной резистентностью имеют мутации в доменах обратной транскриптазы гена вирусной полимеразы, при этом большинство замен возникает в доменах В, С и D. Некоторые мутации могут быть связаны с первичной резистентностью, тогда как другие являются компенсаторными, восстанавливающими способность вируса к репликации мутаций, отвечающих за первичную резистентность, а также мутации, связанные с вторичной резистентностью, повышающие резистентность к лекарственному препарату при их накоплении на том же вирусном геноме.
Быстрота развития мутантных штаммов с лекарственной резистентностью зависит от их способности к репликации в присутствии лекарственного препарата, то есть от специфической репликационной емкости мутанта, уровня резистентности, связанного с мутацией, а также от репликационного пространства, доступного для распространения мутанта.
Таким образом, для снижения риска развития резистентности рекомендовано использование нуклеозидных аналогов с высокой противовирусной активностью, ограничивающих вирусную репликацию и распространение в печени, а также с высоким генетическим барьером к развитию резистентности, когда для развития резистентности требуется большое число мутаций, которые, в свою очередь, могут нарушить приспособляемость вирусов.
Мутации, обусловливающие развитие резистентности к различным нуклеозидным аналогам в результате нарушения взаимодействия между HBV полимеразой и лекарственными препаратами, описаны посредством трехмерного моделирования в нескольких исследованиях. К примеру, мутация rtM204V/I, обусловливающая резистентность к ламивудину, вызывает стерическое несоответствие между боковой цепью rtM204V/I и атомом серы в оксатиолановом кольце ламивудина. Компенсаторная мутация в rtL180M может также не напрямую влиять на связывание ламивудина посредством перестройки дезоксинуклеозидных остатков трифосфатсвязывающего кармана.
Мутации rtN236T и rtA181T/V обусловливают резистентность к адефовиру. Более низкая частота вирусной резистентности к адефовиру может быть вызвана его ациклической структурой, менее подверженной стерическому несоответствию, так как меньшее число атомов вовлечено в связывание ациклических фосфонатов. Кроме того, ациклическая структура обладает более высокой молекулярной гибкостью, которая позволяет лекарственному препарату связываться с ДНК-полимеразой HBV даже при мутациях, вызывающих незначительные нарушения связывающего кармана.
Мутации rtA184G, rtS202I и rtM250V, ответственные за резистентность к энтекавиру, существенно не влияют на чувствительность к энтекавиру в отсутствие мутаций, обусловливающих резистентность к ламивудину. Это наблюдение позволяет предположить, что указанные мутации не напрямую влияют на связывание энтекавира посредством совместного взаимодействия с предсуществующими мутациями, обусловливающими резистентность к ламивудину, дополнительно изменяя положение YMDD петли и размер кармана, с которым связывается энтекавир.
Клинические проявления сформировавшейся лекарственной резистентности весьма специфичны. Первоначально отмечается развитие генотипической резистентности, определяемой по наличию мутаций в геноме HBV, обусловливающих резистентность к лекарственному препарату.15 После этого развивается вирусологический рецидив, клинически проявляющийся повышением концентрации HBVДНК в сыворотке по крайней мере на 1 log10 от наименьшего достигнутого в процессе терапии уровня, определяемый в двух последовательных образцах, с минимальным интервалом 1 мес.
И наконец, биохимические прорывы, определяемые по повышению концентрации аланинаминотрансферазы (обострения гепатита).
Фенотипическая резистентность определяется по снижению чувствительности резистентных HBVштаммов, выделенных от пациентов с вирусологическими прорывами, к противовирусным препаратам in vitro. Перекрестная резистентность определяется по сниженной чувствительности более чем к одному противовирусному препарату, связанной с соответствующей аминокислотной заменой(ами).
Обострения гепатита, вызываемые лекарственнорезистентными штаммами HBV, могут привести к декомпенсации печени и в конечном итоге к смертельному исходу.
Это обусловливает необходимость тщательного контроля пациентов с хроническим гепатитом В, получающих нуклеозидные аналоги, с целью сведения к минимуму вероятности развития лекарственнорезистентных штаммов HBV. При развитии лекарственной резистентности эффективность всей последующей терапии, а также ее возможные варианты будут существенно ограничены.
Читать дальше: Факторы, сопряженные с развитием лекарственной резистентности